Антиангинальные средства

Ишемическая болезнь сердца (ИБС), или стенокардия, это заболевание сердца, основным симптомом которого являются приступы сильной боли в области сердца и/или в левой лопатке и руке. От латинского названия болезни Angina pectoris - грудная жаба, произошло название группы лекарственных препаратов, используемых для лечения стенокардии.

Классификация антиангинальных средств

I.      Органические нитраты и нитриты

нитроглицерин

препараты нитроглицерина продленного действия (нитронг, сустак)

изосорбида динитрат, изосорбида мононитрат, амилнитрит

II.     Блокаторы кальциевых каналов

нифедипин, никардипин, дилтиазем, верапамил

III.    Бета-адреноблокаторы

пропранолол, метопролол, атенолол, талинолол

IV.    Коронарорасширяющие средства миотропного действия

дипиридамол, папаверин, но-шпа

Особенностью миокарда является то, что, получая всего лишь 4% крови сердечного выброса, миокард в норме потребляет 11% всего кислорода, поступающего с кровью в органы. При этом кровоснабжение его обеспечивается преимущественно во время диастолы. Соответственно, учащение работы сердца (при физических нагрузках) приводит к укорочению диастолы и к ухудшению кровоснабжения. Таким образом, миокард уже в физиологических условиях относительно его потребностей является одним из наиболее плохо кровоснабжаемых тканей организма. Кроме того, миокард имеет небольшой гемодинамический резерв, поскольку даже в покое потребляет V- кислорода, поступающего к нему с кровью, тогда как другие органы - не более половины. Видимо, подобное сочетание факторов определяет высокую частоту проявлений ишемических нарушений миокарда относительно других органов.

Непосредственной причиной приступов стенокардии является нарушение кровоснабжения миокарда по коронарным артериям. Основными этиологическими факторами нарушения коронарного кровоснабжения миокарда являются атеросклеротическая окклюзия коронарных сосудов (подавляющее большинство случаев) и спазм коронарных сосудов. Приступ стенокардии, как правило, возникает при повышенной сердечной деятельности при стрессе или физической нагрузке (стенокардия напряжения), однако в более тяжелых случаях может произойти и в покое (стенокардия покоя). В большинстве случаев приступы стенокардии не сопровождаются необратимыми изменениями миокарда (т.е. инфарктом миокарда), но вероятность развития инфаркта у подобных больных очень высока.

Итак, основной этиологический фактор развития ишемической болезни сердца - это системный атеросклероз, приводящий к закупорке коронарных артерий и в результате этого - к нарушению коронарного кровообращения. При этом методами рентгеновской ангиографии установлено, что закупорка просвета коронарных сосудов на 50% не отражается на кровоснабжении миокарда, что свидетельствует о существовании мощной ауторегуляторной шунтирующей системы. При закупорке коронарного сосуда на 75% возникает стенокардия напряжения, а при 90% и выше - возникает стенокардия покоя.

Основным патофизиологическим следствием нарушения коронарного кровообращения и непосредственной причиной развития приступа стенокардии является несоответствие количества необходимого миокарду кислорода тому количеству кислорода, которое поступает с кровью по коронарным артериям, что обычно бывает при повышенной потребности миокарда в кислороде. Факторами, повышающими потребность миокарда в кислороде, являются повышение силы и/или частоты сердечных сокращений, повышение артериального давления, что обычно сопровождает стресс или физическую нагрузку.

Антиангинальные средства устраняют это несоответствие посредством двух основных механизмов действия:

1.      повышения доставки кислорода вследствие интенсификации коронарного кровообращения за счет расширения коронарных сосудов;

2.      понижения потребности миокарда в кислороде вследствие снижения работы сердца за счет расширения периферических сосудов и/или прямого действия на миокард.

Первый механизм имеют миотропные коронарорасширяющие средства (папаверин, но-шпа, дипиридамол). Антиангинальное действие их довольно слабое из-за низкой реактивности пораженных атеросклерозом артерий. Применяют их чаще всего при начальных стадиях стенокардии и при стенокардии у молодых пациентов, у которых болезнь, как правило, связана со спазмом коронарных артерий.

Наиболее эффективным препаратом этой группы является дипиридамол, который на здоровых добровольцах вызывает хороший коронарорасширяющий эффект. Механизм этого эффекта связан с угнетением фермента аденозиндезаминаза, в результате чего снижается распад важного эндогенного сосудорасширяющего агента аденозина. Однако у больных ИБС дипиридамол вызывает синдром обкрадывания, то есть перераспределение коронарного кровообращения в пользу здоровых, неишемизированных зон. Это происходит в результате того, что в зонах ишемии аденозина, играющего роль ауторегулятора коронарного кровоснабжения, и без того много, и его количество практически не увеличивается при введении дипиридамола. Однако в зонах, не подверженных ишемии, под действием дипиридамола количество аденозина повышается существенно выше, что приводит к расширению сосудов в этих зонах, а значит к большему притоку крови к ним за счет ишемизированных участков. Дипиридамол поэтому не применяют для лечения ИБС, связанной с атеросклерозом. Иногда используют провокационную пробу с назначением дипиридамола для диагностики скрытой коронарной недостаточности у пилотов, космонавтов и др. Следует отметить, что дипиридамол имеет выраженный антиагрегантный эффект, который находит более широкое применение, чем антиангинальный.

Таким образом, наиболее эффективными антиангинальными средствами в настоящее время являются препараты, которые, запуская разные механизмы, в конечном итоге, снижают потребность миокарда в кислороде. Преимущественно так действуют органические нитраты, антагонисты кальция и бета-адреноблокаторы.

Нитроглицерин является основным представителем большой группы нитратов и нитритов. На использовании нитроглицерина в качестве взрывчатого вещества (динамит) создал свой значительный капитал основатель самой престижной премии в мире науки Альфред Нобель, столетие Нобелевской премии отмечала мировая общественность в начале декабря 2001 года. Применению нитроглицерина в медицине тоже более ста лет, однако следует признать, что, несмотря на свой возраст, препарат до сих пор является основным средством экстренной терапии острого приступа стенокардии.

При приеме внутрь нитроглицерин на 90-95% разрушается печеночными редуктазами уже при первом прохождении через печень. Поэтому для экстренной терапии принимают его под язык в виде быстро рассасывающихся таблеток или спиртового раствора, а для более длительного эффекта - в виде мази, трансбукальных или трансдермальных аппликаций, или внутрь в микрокапсулированном виде (нитронг, сустак). Кроме того, для быстрого эффекта можно использовать вдыхание паров амилнитрита (разбивается стеклянная ампула с раствором) или принимать подъязычную лекарственную форму изосорбида динитрата (нитро-сорбида). Для более длительного эффекта могут быть использованы таблетки изосорбида динитрата или мононитрата, или жевательные пластины, пропитанные ими.

Нитроглицерин быстро всасывается из подъязычной области и уже через 2-3 минуты оказывает свое действие. Однако эффект его длится не более 30 минут.

Антиангинальное действие нитроглицерина складывается из следующих компонентов:

-       расширение периферических вен и уменьшение венозного возврата - снижение преднагрузки на сердце;

-       расширение периферических аретериол и снижение общего периферического сопротивления сосудов - снижение постнагрузки;

-       расширение коронарных сосудов и перераспределение коронарного кровообращения в пользу ишемизированных зон (не у всех больных).

Таким образом, все это вместе приводит к тому, что под действием нитроглицерина снижается венозное и артериальное давление, сердце начинает работать в режиме меньших нагрузок, поэтому снижается его работа, уменьшается метаболизм, а, следовательно, и потребность миокарда в кислороде.    

Глубинный механизм вазодилятаторного действия нитроглицерина связан с высвобождением из его молекулы оксида азота II (NO), который стимулирует Ч образование цГМФ,  который препятствует фосфорилированию легких цепей миозина и снижает концентрацию внутриклеточных ионов кальция. Оксид азота является сильным эндогенным релаксантом гладкой мускулатуры сосудов, выделяющийся из эндотелия. Он способен расслабить и гладкие мышцы других органов и тканей (бронхи, ЖКТ, МПС), однако, вследствие своего кратковременного эффекта, это не имеет существенного клинического значения.

Из побочных эффектов нитроглицерина следует отметить падение артериального давления (ортостатический коллапс!), головную боль, повышение внутриглазного и внутричерепного давления. Считается, что эти эффекты характерны для первых нескольких приемов препарата, а в последующем исчезают, при этом антиангинальный эффект не снижается. Часто в результате вызванного нитроглицерином снижения артериального давления стимулируются рефлексы с участием барорецепторов и гормонов по восстановлению АД, в результате чего может возникнуть тахикардия и повышение сократительной активности сердца. Гормонообусловленная задержка жидкости может стать существенной при применении длительно действующих нитратов.

Вследствие того что нитроглицерин действует очень кратковременно, разработаны его препараты продленного действия. Таблетки для приема внутрь сустак и нитронг содержат микрокапсулы нитроглицерина, которые постепенно растворяются в ЖКТ и, всасываясь, обеспечивают постоянную концентрацию препарата в крови. Тринитролонг представляет собой пластину, содержащую нитроглицерин, которую закрепляют на десне или внутренней стороне щеки, что обеспечивает действие на 3-4 часа. Нитродерм является трансдермальной терапевтической системой, закрепляется на внутренней стороне плеча, длительность эффекта зависит от используемой площади, обычно это 6-8 часов. Недостатком всех этих средств является то, что они все менее эффективны, чем нитроглицерин для приема под язык, и то, что к ним довольно быстро возникает привыкание (толерантность, нечувствительность), которое распространяется на всю группу нитратов. Профилактикой этой толерантности является правильный режим дозирования длительно действующих нитратов с установлением в течение каждого дня, по крайней мере, 8-часового безнитратного периода.

Более 200 лет тому назад стало ясно, что ионы кальция необходимы для мышечного сокращения, однако механизм проникновения ионов кальция в клетку стал понятен много позже, а реальное использование этих знаний стало возможным с появлением примерно 30 лет назад первых препаратов из группы антагонистов (блокаторов) кальциевых каналов. К этим препаратам относятся такие препарату как нифедипин, никардипин, дилтиазем, верапамил и др. Препараты непосредственно связываются с потенциалзависимыми кальциевыми каналами преимущественно трех типов - L, Т и N, препятствуя поступлению ионов кальция внутрь клетки. В результате выраженного замедления трансмембранного кальциевого тока происходит расслабление гладких мышц и уменьшение сократимости миокарда (равномерно во всех отделах), снижение активности синусного водителя ритма и уменьшение скорости проведения импульса в атриовентрику-лярном узле. Все гладкомышечные структуры расслабляются под действием блокаторов кальциевых каналов, однако наиболее чувствительными являются гладкие мышцы сосудов. Среди них в большей степени расслабляются артерио-лы, а не вены, в связи с чем ортостатическая гипотензия не является типичным побочным эффектом.

Все блокаторы кальциевых каналов дозозависимо снижают сократимость миокарда и сердечный выброс, то есть обладают кардиодепрессивным действием. В суммарный кардиодепрессивный эффект верапамила вносит вклад умеренная блокада натриевых каналов. Верапамил и дилтиазем эффективно блокируют рецепторы кальциевых каналов проводящей системы сердца (в частности, атрио-вентрикулярного узла), что не характерно для нифедипина и других дигидропе-ридиновых блокаторов кальциевых каналов. При этом дигидропиридины блокируют кальциевые каналы гладких мышц сосудов в значительно меньших концентрациях, чем необходимы для блокады рецепторов миокарда, что объясняет их значительно меньшую кардиодепрессивность. Поэтому в качестве антиангинальных средств чаще всего из этой группы используются дегидроперидиновые производные (нифедипин, никардипин). Верапамил (изоптин) является эффективным антиаритмическим препаратом.

Группа бета-адреноблокаторов вам уже хорошо знакома, к ним относятся пропранолол (анаприлин), метапролол, атенолол. Антиангинальный эффект бета-адреноблокаторов проявляется вследствие того, что они блокируют симпатические влияния на сердце и предупреждают эффект циркулирующего в крови адреналина.  Вследствие этого бета-адреноблокаторы предупреждают вызываемые стрессом или физической нагрузкой тахикардию, повышение сердечной сократимости и подъем артериального давления. Таким образом, бета-адреноблокаторы снижают потребность миокарда в кислороде. Многочисленными исследованиями было установлено, что применение бета-адреноблокаторов больными стенокардией существенно снижает у них риск развития инфаркта миокарда, то есть они обладают не только лечебным, но и профилактическим действием. Из группы бета-адреноблокаторов в качестве антиангинальных препаратов предпочитают кардиоселективные бета-1-адреноблокаторы - метапролол, атенолол, которые в отличие от анаприлина не вызывают бронхоспазм, повышение тонуса миометрия и гладких мышц сосудов поперечно-полосатой мускулатуры. Сочетание бета-адреноблокаторов с препаратами нитроглицерина или блокаторами кальциевых каналов (нифедипин) предупреждает тахикардию, вызываемую этими группами препаратов.

© 2008 Все права защищены farmacevtic.ru